La clave está en un receptor proteico que funciona como llave de acceso al sistema nervioso.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, se trata de un proceso biológico que comienza con la aparición en el cerebro de una acumulación de proteínas en forma de placas amiloides y ovillos neurofibrilares y esto hace que las neuronas cerebrales mueran con el tiempo y el cerebro se encoja.
Ahora, una de las presentaciones más resonantes del mayor congreso mundial sobre demencia reveló por qué tantos fármacos prometedores fracasan antes de llegar a destino y la clave está en un receptor proteico que funciona como llave de acceso al sistema nervioso.
En el marco de la Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) que se realizó en Londres, Ryan Watts, ex director del Departamento de Neurociencia de Genentech, presentó ante miles de especialistas una plataforma tecnológica diseñada para resolver uno de los problemas más antiguos y frustrantes de la neurología: que los medicamentos no llegan al cerebro.
Según el informe, Watts se doctoró en Ciencias Biológicas en Stanford y lleva décadas estudiando los mecanismos de la neurodegeneración guiado por genética humana, lo que le da una perspectiva poco común: entiende la enfermedad tanto desde el laboratorio como desde el desarrollo industrial de fármacos.
“Ya no alcanza con descubrir una buena molécula, hay que lograr que llegue al lugar correcto del cerebro, en la cantidad adecuada y de forma segura”, señaló el neurólogo Alejandro Andersson (M.N. 65.836), Director Médico del INBA (Instituto de Neurología Buenos Aires), quien asistió a la presentación.
El muro que frena los tratamientos
El cerebro es un órgano extraordinariamente protegido. La llamada barrera hematoencefálica regula con precisión qué sustancias pueden pasar desde la sangre hasta el sistema nervioso y esa misma protección que nos cuida de toxinas es también la que bloquea gran parte de los fármacos diseñados para tratar enfermedades como el Alzheimer.
Según los datos presentados por Watts, quien es cofundador y CEO de Denali Therapeutics (Estados Unidos), más del 95% de los candidatos farmacológicos no alcanzan concentraciones terapéuticas suficientes dentro del cerebro.
El problema no es solo científico, sino también clínico: hay moléculas que en laboratorio funcionan, pero en el organismo nunca llegan a donde tienen que actuar. Fue justamente ese callejón sin salida el que llevó a Watts a construir, desde Denali, una plataforma específica para atravesar esa barrera.
Una llave para abrir la puerta
La solución que propone se apoya en el receptor de transferrina, una proteína presente en la superficie de las células que forman esa barrera. Ese receptor funciona, según Andersson, como “una especie de puerta de entrada para llevar desde la sangre hasta el cerebro enzimas, anticuerpos y terapias genéticas”.
La plataforma ya tuvo una primera validación clínica en el síndrome de Hunter, una enfermedad metabólica poco frecuente. Ahora el mismo mecanismo se está investigando en Alzheimer con dos estrategias simultáneas: un anticuerpo dirigido contra la proteína beta-amiloide -vinculada al inicio de la cascada que daña las neuronas- y un oligonucleótido cuyo objetivo es reducir la producción de proteína tau, asociada a la progresión del deterioro cognitivo.
Promesa real, pero con pasos pendientes
Watts organizó su presentación alrededor de tres obstáculos históricos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurodegenerativas: la complejidad biológica de estas enfermedades, la dificultad para detectarlas antes de que el daño sea irreversible, y la barrera física que impide que los medicamentos alcancen el cerebro.
Los avances en biomarcadores -como la prueba de sangre aprobada recientemente para detectar Alzheimer en etapas tempranas- están ayudando a resolver el segundo problema. La plataforma de Denali apunta al tercero.
“Es un avance muy prometedor, aunque todavía falta demostrar que estos tratamientos logren frenar de manera significativa el deterioro cognitivo y funcional”, advirtió Andersson desde Londres, poniendo en perspectiva el entusiasmo de la jornada.
El propio Watts fue cuidadoso en ese punto: los anticuerpos antiamiloide aprobados hasta ahora -lecanemab y donanemab- demostraron que actuar sobre esa proteína puede enlentecer modestamente el deterioro en pacientes seleccionados con enfermedad temprana, pero no curan la enfermedad ni explican por sí solos toda la neurodegeneración. La nueva plataforma abre una vía, pero el camino clínico recién empieza.